飲食是影響健康和疾病狀態(tài)的主要生活方式因素。大規(guī)模的流行病學(xué)和臨床前研究都將長(zhǎng)期飲食模式(如西方飲食和肥胖)與幾種癌癥，包括結(jié)直腸癌聯(lián)系起來(lái)。然而，腸道上皮對(duì)肥胖飲食的適應(yīng)如何改變癌癥風(fēng)險(xiǎn)仍是未知的。

小腸上皮細(xì)胞是由位于隱窩基底的Lgr5+的腸干細(xì)胞（ISCs）形成并維持的，并產(chǎn)生了腸道內(nèi)壁的各種特殊細(xì)胞類型。這些快速更新的ISCs通過(guò)平衡干細(xì)胞的自我更新和分化分裂來(lái)協(xié)調(diào)腸道的適應(yīng)，以應(yīng)對(duì)飲食引起的環(huán)境的變化。ISCs也是許多早期腸道腫瘤的起源細(xì)胞，了解飲食如何誘導(dǎo)ISCs及其周圍成分的變化，可能有助于闡明大腸癌起始的早期步驟。

2021年9月15日，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的?merH. Yilmaz等研究人員合作在《細(xì)胞—干細(xì)胞》雜志在線發(fā)表了篇為“Dietary suppression of MHC class II expression in intestinalepithelial cells enhances intestinal tumorigenesis"的文章，發(fā)現(xiàn)飲食對(duì)腸道上皮細(xì)胞MHC II類表達(dá)的抑制會(huì)增強(qiáng)腸道腫瘤的發(fā)生。

為了探究高脂飲食(HFD)如何擾亂ISCs中免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，研究人員對(duì)照組和HFD喂養(yǎng)的小鼠中分離的Lgr5+ ISCs的mRNA進(jìn)行了測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)HFD可以抑制上皮組織主要組織相容性復(fù)合體II類（MHC II類）表達(dá)。而有趣的是，用激動(dòng)劑誘導(dǎo)的PPAR-δ（Lgr5+ ISCs中的關(guān)鍵調(diào)控因子）也沒(méi)有降低Lgr5+ ISCs中MHC II類的表達(dá)，這表明HFD誘導(dǎo)的MHC II類下調(diào)與ISCs中PPAR-δ無(wú)關(guān)。通過(guò)檢測(cè)瘦素受體缺陷(db/db)小鼠（一個(gè)在對(duì)照飲食中發(fā)展的單純肥胖模型）的MHC II類蛋白表達(dá)，結(jié)果表明飲食誘導(dǎo)的改變抑制了ISCs中MHC II類蛋白的表達(dá)，而不是肥胖本身。

隨后，研究人員深入研究了MHC II類表達(dá)的降低對(duì)腸內(nèi)細(xì)胞功能的影響以及腸內(nèi)環(huán)境改變MHC II類表達(dá)的具體機(jī)制。通過(guò)構(gòu)建腸上皮特異性MHC II類缺失的小鼠來(lái)觀察ISCs的增殖或類器官形成能力，發(fā)現(xiàn)Lgr5+ ISCs及其后代中MHC II類蛋白的缺失并不影響ISCs啟動(dòng)類器官的能力。然后，研究人員用廣譜抗生素治療小鼠，這消融了細(xì)菌多樣性，并大規(guī)模改變了群落組成，發(fā)現(xiàn)與HFD類似，抗生素治療也伴隨Lgr5+ ISCs和腸道上皮中MHC II類表達(dá)的降低，說(shuō)明上皮組織MHC II類表達(dá)受腸道共生細(xì)菌的調(diào)控，并且在HFD時(shí)被抑制。

最后，研究人員為了確定上皮性MHC II類在腸道腫瘤發(fā)生中發(fā)揮的具體作用，建立了兩個(gè)遺傳小鼠模型，分別具有MHC II類缺陷等位基因與MHC充足等位基因，通過(guò)內(nèi)鏡引導(dǎo)注射系統(tǒng)給藥4-羥基他莫西芬(4-OHT)引發(fā)遠(yuǎn)端結(jié)腸單個(gè)腫瘤。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)具Lgr5+ ISCs及其后代的MHC II類缺失與更多的腸道腫瘤相關(guān)，表明在癌前ISCs中，HFD介導(dǎo)的MHC II類表達(dá)減少或基因失活促進(jìn)了腸道腫瘤的形成。

總之，本篇文章發(fā)現(xiàn)，高脂飲食(HFD)降低了腸上皮細(xì)胞(包括ISCs)中MHC II類基因的表達(dá)。HFD中上皮組織MHC II類表達(dá)的下降與腸道菌群多樣性的減少有關(guān)，上皮組織MHC II類表達(dá)受腸道菌群調(diào)控。ISC特異性的MHC II類基因消融可自主增加腫瘤負(fù)擔(dān)。因此，HFD擾亂了微生物組-干細(xì)胞-免疫細(xì)胞之間的相互作用，從而導(dǎo)致了腸道腫瘤的發(fā)生。

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