癌癥，威脅人類健康的奪命殺手，向來是科學(xué)家們致力于解決的重要領(lǐng)域。罹患癌癥對于患者來說已經(jīng)是壓力巨大，而癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散則更讓患者們失去了一絲希望。在很多癌癥患者身上，原發(fā)性腫瘤在被切除后，仍會有一部分腫瘤細(xì)胞在治療中生存下來而逃脫轉(zhuǎn)移至其他器官，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。這些逃逸了的腫瘤細(xì)胞會在很長一段時間處于休眠狀態(tài)，很難被檢測到，因此會讓癌癥治療的有效性大打折扣。

近日，來自瑞士巴塞爾大學(xué)的研究團(tuán)隊在 Nature 發(fā)表了題目為 Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy 的文章，他們采用乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型在小鼠身上進(jìn)行試驗，從而揭示了腫瘤細(xì)胞休眠機(jī)制，并為預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供了新的解決方法。

 

文章指出，腫瘤休眠與自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK cells）和肝星狀細(xì)胞 （hepatic stellate cells, HSCs）息息相關(guān)，這兩類細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞過程中發(fā)揮著重要作用。

在這項試驗中，研究人員首先采用整體轉(zhuǎn)錄組分析的方式，將試驗分為腫瘤細(xì)胞休眠、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和無腫瘤細(xì)胞三組，用以探索自然殺傷細(xì)胞與腫瘤休眠的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，自然殺傷細(xì)胞的標(biāo)記基因在腫瘤休眠基質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄豐度明顯高于腫瘤轉(zhuǎn)移組，同時，在腫瘤休眠環(huán)境中，自然殺傷細(xì)胞是一種數(shù)量增加了的免疫細(xì)胞，而對比之下，腫瘤轉(zhuǎn)移環(huán)境內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞則少得多，取而代之的是骨髓源亞群。因此，研究人員推斷，自然殺傷細(xì)胞決定了腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)，當(dāng)其數(shù)量增多時，將會維持腫瘤細(xì)胞的休眠狀態(tài)，抑制其激活。

 

試驗流程與分組

 

自然殺傷細(xì)胞在三組內(nèi)的數(shù)值

那么，自然殺傷細(xì)胞是如何保持腫瘤細(xì)胞“永眠不醒”的呢？研究人員從休眠、轉(zhuǎn)移和無腫瘤細(xì)胞三組中分別提取自然殺傷細(xì)胞進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，當(dāng)休眠組與轉(zhuǎn)移組做對比時，自然殺傷細(xì)胞與細(xì)胞因子編碼途徑緊密相關(guān)，其中就包括腫瘤壞死因子（TNF）與干擾素-γ（IFN-γ），這兩類在激活自然殺傷細(xì)胞與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長停滯時扮演著重要角色。經(jīng)過進(jìn)一步的試驗證實，自然殺傷細(xì)胞可以通過干擾素-γ誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，從而致使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠。

 

休眠與轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的自然殺傷細(xì)胞基因表達(dá)，以及干擾素-γ的分布

除了研究腫瘤休眠機(jī)制，研究人員也對腫瘤細(xì)胞從休眠進(jìn)入激活的過程進(jìn)行了研究，他們從腫瘤轉(zhuǎn)移組中發(fā)現(xiàn)了端倪。在腫瘤轉(zhuǎn)移組間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)了一種編碼活化肝星狀細(xì)胞（activated hepatic stellate cells, aHSCs）標(biāo)志物的特殊轉(zhuǎn)錄因子，而活化肝星狀細(xì)胞是肌肉纖維化的主要驅(qū)動因素，這一現(xiàn)象通常發(fā)生在癌癥發(fā)病之前。在經(jīng)過與無腫瘤細(xì)胞組進(jìn)行數(shù)據(jù)對比后，結(jié)果表明，活化肝星狀細(xì)胞的激增會阻礙自然殺傷細(xì)胞的增殖，從而將腫瘤細(xì)胞從休眠狀態(tài)中激活。

 

休眠組與轉(zhuǎn)移組的肝星狀細(xì)胞基因表達(dá)熱圖

活化肝星狀細(xì)胞能做到這一點，與其背后的一種趨化因子CXCL12有關(guān)。CXCL12能夠通過其受體CXCR4 將腫瘤細(xì)胞向易轉(zhuǎn)移組織進(jìn)行轉(zhuǎn)移，同時研究人員推測，它或許能夠抑制肝臟內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的活躍狀態(tài)，阻礙其增殖。而試驗也驗證了這一推論，CXCL12并不會受到自然殺傷細(xì)胞的抑制，反而會限制從乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中分離出的血源性自然殺傷細(xì)胞的增殖。

 

CXCL12對自然殺傷細(xì)胞數(shù)量的影響

在整個試驗進(jìn)程中，研究人員還對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的療法進(jìn)行了研究，其中便用到了白介素-15（IL-15）。研究發(fā)現(xiàn)，IL-15 能夠激活T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞的增殖，刺激干擾素-γ（IFN-γ）的產(chǎn)生，解除CXCL12的抑制，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)。

這一研究表明，通過增加自然殺傷細(xì)胞數(shù)目、使用干擾素-γ或者抑制肝星狀細(xì)胞對自然殺傷細(xì)胞的作用來預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移將成為一種值得研究的手段。希望這一方法在日后能夠應(yīng)用落地，為癌癥患者帶來更多希望。

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